तीव्र हेपेटाइटिस ई अधिकांश मामलों में बिना किसी विशिष्ट हस्तक्षेप के ठीक हो जाता है, परंतु नैदानिक दृष्टि से महत्त्वपूर्ण एक उपसमूह गंभीर तीव्र रोग के रूप में प्रस्तुत होता है या एक्यूट-ऑन-क्रोनिक लिवर फेलियर में बदल जाता है — यह एक उच्च-तीव्रता वाली स्थिति है जिसमें लक्षित उपचार संबंधी विचार लागू होते हैं।
गंभीर तीव्र हेपेटाइटिस ई या एक्यूट-ऑन-क्रोनिक लिवर फेलियर के मामलों में एंटीवायरल औषधि पर विचार किया जा सकता है। संकेत नैदानिक गंभीरता पर निर्भर करता है; न तो विशिष्ट औषधि की खुराक और न ही अवधि को मानकीकृत किया गया है, तथा संपूर्ण निर्णय-ढाँचा संरचित प्रोटोकॉल में निर्धारित है।
संपूर्ण उपचार योजना, चयन मानदंड और नैदानिक एल्गोरिदम नीचे दिए गए प्रोटोकॉल में उपलब्ध हैं।उपचार का उद्देश्य चिकित्सा प्रारंभ करने के कुछ ही दिनों के भीतर लिवर एंजाइम का त्वरित सामान्यीकरण और रक्त में HEV RNA का अनिर्धार्य स्तर तक निवारण करना है।