تستلزم الذئبة العميقة نهجًا علاجيًا موضعيًا منظّمًا يتناسب مع نشاط الآفات وموقعها. يرتكز الخط العلاجي الأول على العوامل الموضعية، ويُوجَّه اختيار العامل المناسب بحسب طبيعة الآفات.
يتضمّن العلاج من الخط الأول دورةً زمنيةً محدودةً من الكورتيكوستيرويدات الموضعية تُطبَّق على الآفات المصابة. وحيثما تستدعي خصائص الآفة أو موقعها استخدام بديل، يمكن اللجوء إلى فئة مختلفة من العوامل الموضعية كخيار أوّلي أو لاحق — وتفاصيل معايير الاختيار والتسلسل العلاجي الكاملة متاحة في البروتوكول الكامل.